妊娠期和哺乳期女性患痛風(fēng)如何治療？

　　痛風(fēng)是一種因尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)、肌腱以及周?chē)M織中引起急性炎癥性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作的疾病。約一半病例都是大腳趾受累，但也有病例表現(xiàn)為痛風(fēng)石(單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、軟骨、骨骼甚至全身，可能穿透皮膚)、腎結(jié)石或尿酸鹽腎病。

　　急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在育齡期婦女中較為罕見(jiàn)，因?yàn)榕圆±徽即蠹s10%~15%，而且通常發(fā)生于絕經(jīng)后(J. Rheumatol. 1994;21:1365-6)。1996年發(fā)表的一項(xiàng)英國(guó)研究描述了158例家族性青少年高尿酸腎病，這是一種以遺傳因素為主導(dǎo)的疾病(Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2006;25:1071-5)。該病以高尿酸血癥、痛風(fēng)以及可能致命的腎病為特征，兒童、年輕女性(部分為孕婦)和男性的發(fā)病率相似。痛風(fēng)治療藥物別嘌呤醇可以用于這一遺傳性代謝疾病的治療。

　　痛風(fēng)在育齡期婦女中的發(fā)病率約為1.5/10,000(患者·年)。母體患上痛風(fēng)可能會(huì)導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥和妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)臺(tái)灣研究對(duì)2001~2003年產(chǎn)下單胎活產(chǎn)兒的473,529例婦女進(jìn)行了分析，其中4,361例(0.9%)在分娩前2年內(nèi)被確診為痛風(fēng)。對(duì)3,261例診斷可靠的受試者進(jìn)行的亞組分析顯示，痛風(fēng)顯著增加了先兆子癇、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒和小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，作者也承認(rèn)鑒于樣本量較大但這些結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)尺度較小，該研究結(jié)果的臨床相關(guān)性可能存在一些疑問(wèn)(Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010;109:157-8)。作者沒(méi)有提到這一患者人群所使用的痛風(fēng)治療藥物。

　　目前用于治療痛風(fēng)的藥物主要有5種：別嘌呤醇、秋水仙堿、非布索坦、聚乙二醇重組尿酸酶和丙磺舒。這5種藥物均被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)歸為妊娠風(fēng)險(xiǎn)C級(jí)。第6種藥物磺吡酮(促進(jìn)尿酸排泄藥)已經(jīng)撤市，但尚無(wú)報(bào)道涉及其用于妊娠期婦女的痛風(fēng)治療。

　　別嘌呤醇可以抑制黃嘌呤氧化酶，后者是次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤以及黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的關(guān)鍵酶。相關(guān)的人體妊娠數(shù)據(jù)有限，但尚無(wú)該藥與發(fā)育毒性相關(guān)的研究證據(jù)。不過(guò)，2011年發(fā)表的一份病例報(bào)告稱，一名孕婦在整個(gè)孕期都服用別嘌呤醇以預(yù)防腎結(jié)石，其產(chǎn)下的新生兒出現(xiàn)了多種結(jié)構(gòu)性缺陷，包括膈疝、單側(cè)小耳畸形合并外耳道缺失、小頜畸形、小眼畸形、視神經(jīng)發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不全、單側(cè)腎不發(fā)育、肺不發(fā)育以及唇腭裂。作者懷疑是別嘌呤醇導(dǎo)致了這些缺陷，但不能排除染色體微缺失/復(fù)制綜合征的可能性(Am. J. Med. Genet. Part A 2011;155:2247-52)。

　　原發(fā)性痛風(fēng)伴痛風(fēng)性腎病是一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥。1例痛風(fēng)伴肌酐清除率顯著下降(30~35 ml/min)的女性患者在整個(gè)孕期都接受了別嘌呤醇治療(300 mg/d)，孕35周產(chǎn)下一名健康女?huà)搿ｋm然產(chǎn)后立即復(fù)發(fā)的幾率較高，但這名患者在孕期和產(chǎn)后都沒(méi)有出現(xiàn)痛風(fēng)復(fù)發(fā)。這與絕經(jīng)后婦女和經(jīng)期婦女痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加相符(Am. J. Obstet. Gynecol. 1979;133:107-8)。

　　秋水仙堿是一種用于預(yù)防和治療痛風(fēng)的生物堿。該藥可以預(yù)防中性粒細(xì)胞的激活、脫顆粒和遷移，而中性粒細(xì)胞對(duì)于部分痛風(fēng)癥狀起著介導(dǎo)的作用。關(guān)于該藥治療痛風(fēng)的人體妊娠數(shù)據(jù)很有限，但家族性地中海熱應(yīng)該選擇該藥進(jìn)行治療。總的來(lái)說(shuō)，該藥用于這2種適應(yīng)證的人體妊娠期用藥經(jīng)驗(yàn)是讓人放心的。不過(guò)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示小劑量秋水仙堿可能產(chǎn)生致畸和胚胎致死效應(yīng)，部分檢測(cè)也提示該藥可能具有致畸作用。除非孕婦患上了家族性地中海熱，否則孕期最好避免使用秋水仙堿。

　　于2009年上市的非布索坦是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可有效降低血清尿酸水平。其作用機(jī)理與別嘌呤醇類似。尚無(wú)非布索坦用于人體妊娠期的報(bào)道，但動(dòng)物數(shù)據(jù)提示風(fēng)險(xiǎn)較低。

　　聚乙二醇重組尿酸酶是一種于2010年問(wèn)世的新藥。尚無(wú)該藥用于人體妊娠期的報(bào)道，但動(dòng)物數(shù)據(jù)提示風(fēng)險(xiǎn)較低。這是一種尿酸特異性酶，可催化尿酸氧化為尿囊素(一種無(wú)活性的水溶性嘌呤代謝產(chǎn)物)，從而降低血清尿酸水平。該藥的分子量較大(約為540 kDa)，因此不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)。

　　丙磺舒已有超過(guò)50年的使用經(jīng)驗(yàn)。這是一種促進(jìn)尿酸排泄的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)阻滯劑。該藥可以通過(guò)人體胎盤(pán)，至少在分娩時(shí)可以通過(guò)。關(guān)于該藥作為促進(jìn)尿酸排泄藥物用于人體妊娠期的唯一一份研究報(bào)告涉及的是先兆子癇患者，而非痛風(fēng)患者。此外，有報(bào)道稱該藥可能會(huì)部分阻斷妊娠期抗生素經(jīng)尿液排泄。綜合來(lái)看，研究數(shù)據(jù)提示該藥不存在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性缺陷或其他形式的發(fā)育毒性的風(fēng)險(xiǎn)。尚未開(kāi)展相關(guān)的動(dòng)物生殖研究。

　　別嘌呤醇、秋水仙堿和丙磺舒都可以經(jīng)乳汁排泄，應(yīng)該不會(huì)影響哺乳。非布索坦很可能也會(huì)經(jīng)乳汁排泄，但可能產(chǎn)生一定的毒性，對(duì)于通過(guò)乳汁而可能暴露于該藥的嬰兒，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)疼痛和皮疹。由于聚乙二醇重組尿酸酶的分子量非常大，因此經(jīng)乳汁排泄的可能性很小。即便其經(jīng)乳汁排泄，該藥很可能也會(huì)被嬰兒的腸道所吸收。