美國胃腸病學會2006科學年會不久前在美國內(nèi)華達州拉斯韋加斯舉行。會議交流了胃腸病相關的最新研究進展，重點關注克羅恩病等炎性腸病的治療進展。
克羅恩病又名局限性腸炎、節(jié)段性局限性腸炎，是一種原因不明的慢性腸道炎癥性疾病，伴有潰瘍、肉芽腫、瘢痕形成和關節(jié)炎等病理變化。本病雖然以消化道病變?yōu)橹?，但因是一種多系統(tǒng)損害疾病，故常有其他器官系統(tǒng)病變,治療較為困難。在臨床感到棘手之時，新的生物制劑的出現(xiàn)為克羅恩病的治療帶來了希望。
■英利昔單抗應用帶來變化
作為治療克羅恩病的第一種抗腫瘤壞死因子（TNF）α生物制劑英利昔單抗（Infliximab）進入臨床后，已經(jīng)使克羅恩病的治療發(fā)生了革命性的變化。雖然臨床試驗已經(jīng)使我們比較了解最有效和最安全應用英利昔單抗的方法，這種生物制劑在臨床應用也已將近10年，但是與其有關的信息仍然在不斷更新。就在今年5月，該藥出現(xiàn)了新的安全性問題，但是在兒童克羅恩病和新發(fā)克羅恩病中進行的重要研究已經(jīng)證實該藥在這些患者中具有很好的療效，提示我們現(xiàn)在有能力來改變此病的自然病程，因此該藥在臨床上仍然受到歡迎。
隨著較新抗TNFα生物制劑在克羅恩病治療中的應用，重要的數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長不斷顯現(xiàn)。在此次年會中，與會學者介紹了新近報告的抗TNFα治療該病的大型臨床試驗結(jié)果。此外，一些靶向炎癥介質(zhì)/途徑的生物制劑已經(jīng)進入治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的后期臨床試驗。
■應用阿達木單抗可減少類固醇的使用
阿達木單抗（Adalimumab）是一種完全的人IgG1抗TNFα單克隆抗體，美國FDA已批準將其用于類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病關節(jié)炎的治療。該藥采用皮下給藥的方式。
全人抗體阿達木單抗用于克羅恩病緩解維持（CHARM）試驗是一項雙盲安慰劑對照的Ⅲ期多中心為期56周的研究，評價阿達木單抗用于維持活動性克羅恩病患者臨床緩解的療效與安全性。
在該研究中，所有患者在0周接受阿達木單抗80毫克的開放標記誘導；在2周時接受40毫克；在4周時，患者根據(jù)臨床應答進行分層。在56周中，患者分別接受阿達木單抗每隔一周40毫克，或者每周40毫克，或者安慰劑治療，有499例隨機化的應答者。主要研究終點是26周和56周的臨床緩解誘導。研究發(fā)現(xiàn)，在26周時，接受阿達木單抗每隔一周和每周40毫克的患者達到的緩解率大于接受安慰劑的患者，其數(shù)據(jù)分別為40%、47%和17%；在56周接受積極治療與接受安慰劑治療的患者相比，緩解率仍然明顯較高。
阿達木單抗在CHARM試驗中的耐受性良好，其安全范圍與原先采用阿達木單抗和其他抗TNFα制劑研究報告一致。
在此次會議上，還有學者介紹了CHARM試驗的一些具有重要臨床意義的亞組分析。在一項分析中，根據(jù)調(diào)查人員的判斷，允許臨床緩解的患者在8周開始逐漸減少皮質(zhì)類固醇劑量。研究結(jié)果顯示，在56周時，接受阿達木單抗維持治療的患者（隨機應答者）至少90天無類固醇緩解的比率明顯大于接受安慰劑的患者。
由此證明阿達木單抗具有與英利昔單抗報告相當?shù)臏p少類固醇應用效果。
Hanauer和同事們還證實，不管是否伴隨免疫抑制治療或者有抗TNF治療史，阿達木單抗對克羅恩病患者的持續(xù)臨床緩解均有效。納入CHARM研究的患者將近50%原先接受過英利昔單抗治療。在沒有接受過TNF拮抗劑和曾接受過TNF拮抗劑治療的兩部分患者中，積極治療組的臨床緩解率都要高于安慰劑組。在26周時，采用阿達木單抗治療的患者（隨機應答者）緩解率要高于接受安慰劑的患者。在56周時的緩解率各個組與26周時的相似。
來自大型安慰劑對照試驗的分析和采用阿達木單抗的開放標記報告已經(jīng)表明，在對英利昔單抗失去應答或發(fā)生輸注反應的患者，可以安全和有效地應用其他抗TNF治療。英利昔單抗無應答者檢驗阿達木單抗效果（GAIN）研究，是一項3期雙盲安慰劑對照試驗。在325例中度-重度克羅恩病患者中，對英利昔單抗治療失敗的患者接受隨機化治療，在0周采用阿達木單抗160毫克皮下注射和兩周時80毫克皮下注射，或者采用安慰劑治療；主要終點是4周時臨床緩解率。結(jié)果在4周時，采用阿達木單抗治療的患者21%達到緩解，而安慰劑組只有7%；對于臨床應答的次要終點也觀察到明顯差異。
■塞托珠單抗臨床應答和緩解率增高
塞托珠單抗是一種人源化連接到聚乙二醇的抗TNFFab片段單克隆抗體，它采用皮下注射給藥。一項名為“聚乙二醇化抗體片段治療克羅恩病的安全性與療效評價研究”（PRE鄄CiSE）是一項Ⅲ期臨床試驗。該研究是評價塞托珠單抗對活動性克羅恩病患者的臨床應答。共有668例患者接受此項試驗，他們隨機接受塞托珠單抗400毫克在0、2和4周皮下注射或安慰劑。結(jié)果顯示，在第26周時，臨床應答在塞托珠單抗組達63%，安慰劑組為36%；臨床緩解在塞托珠單抗組達48%，安慰劑組為29%。在該臨床試驗中，C反應蛋白（CRP）被作為活動性炎癥的標記，結(jié)果顯示，不管基線CRP的水平如何，這兩個治療組之間的臨床應答和緩解率均有明顯差異。
關于塞托珠單抗的安全性，該研究顯示，此藥大多數(shù)的不良事件為輕到中度，不良事件的總發(fā)生率在藥物治療組和安慰劑治療組之間相當；與克羅恩病無關的嚴重感染很少。
■早期采用生物制劑治療更加有益
年會上一項研究顯示，克羅恩病病程小于1年的患者在26周應答和緩解率分別為89.5%和68%，這與病程大于5年的患者形成鮮明對比：大于5年患者26周的應答與緩解率分別為57%和44%。這一數(shù)據(jù)提示，克羅恩病患者早期采用抗TNF制劑干預可更好地改善病情。
該結(jié)果使人聯(lián)想起最近興起的“自上而下，階梯治療”研究，這一研究是調(diào)查對克羅恩病采用生物制劑治療如何選擇適當時間。克羅恩病的主流治療策略是“階梯“途徑——治療從5-氨基水楊酸開始，經(jīng)過抗生素和類固醇向免疫調(diào)節(jié)劑逐步推進，最后為采用抗TNFα治療。有學者提出一種“自上而下”的治療策略，這一策略是在早期就應用生物制劑（抗TNFα）治療。研究人員認為，這可能在病程早期就能使患者獲得更好的效果，可能延遲或阻止疾病的進展。一項隨機對照研究對133例較早期（病程在4年以內(nèi)）的活動性克羅恩病患者進行自上而下治療策略與經(jīng)典的階梯策略的作用比較。
患者隨機接受自上而下的治療，即采用英利昔單抗（在0、2和6周時輸注3次）和硫唑嘌呤（Azathioprine）2～2.5毫克/千克/天治療；或者接受階梯治療，即按上述流程開始采用強的松40毫克/天。在自上而下組，對復發(fā)的患者采用英利昔單抗輸注和皮質(zhì)類固醇重復治療；在階梯治療組，在加用硫唑嘌呤之前允許患者將兩種類固醇劑量逐漸減少，在患者對免疫抑制無應答之后僅給予英利昔單抗。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在6個月時，自上而下組患者緩解率達60%，而階梯組僅為36%；12個月時兩組分別為62%和42%。在12個月時，階梯治療組17%的患者仍然接受皮質(zhì)類固醇，而自下而下組則沒有患者接受。研究發(fā)現(xiàn)，自上而下組和階梯組之間的作用差異在60周之后開始變小，因為階梯治療組患者開始接受硫唑嘌呤和英利昔單抗。在兩年后，采用內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)，接受自上而下治療的患者71%潰瘍完全消失，而接受階梯治療的患者這一數(shù)字僅為30%。因此，在6個月時的治療成功率和整個研究期皮質(zhì)類固醇用量減少方面，采用英利昔單抗的自上而下治療優(yōu)于采用常規(guī)制劑的階梯治療，在兩年時腸道黏膜愈合較好。
