揭開(kāi)纖維瘤的遺傳學(xué)秘密，遺傳是研究生物的基因與變異的科學(xué)，研究基因的結(jié)構(gòu)、功能及其變異、傳遞和表達(dá)規(guī)律的學(xué)科，很多的纖維瘤患者想了解此疾病的遺傳問(wèn)題，那么今天我來(lái)揭開(kāi)纖維瘤的遺傳學(xué)秘密：
纖維瘤病(NF)又稱多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病，屬于皮膚綜合征的一種類型，是基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害的一種常染色體顯性遺傳病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，NF發(fā)病率約為3/10萬(wàn)~5/10萬(wàn)，患病率約為1/3000~1/3500。根據(jù)基因定位和臨床表現(xiàn)，NF可分為NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型在兒童最為常見(jiàn)，占90百分之以上，基因定位于17q11.2區(qū);NFⅡ型少見(jiàn)，基因定位于22q12.2區(qū)，兩者均屬腫瘤抑制基因，外顯率100百分之，但可不完全，故臨床表型多樣，除家族遺傳外，一半患者為散發(fā)新發(fā)基因突變所致。
目前，NF尚無(wú)有效的針對(duì)病因的治療手段，主要為遺傳咨詢和對(duì)癥治療，但隨著科學(xué)家對(duì)基因分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，實(shí)現(xiàn)基因和生物靶向治療則為最終目標(biāo)。以下就NF的臨床表現(xiàn)以及基因分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。
NF的臨床表現(xiàn)
1.皮膚癥狀NF的皮膚癥狀主要有：①皮膚牛奶咖啡斑，是NFⅠ型的重要體征，出生時(shí)即存在，可逐漸增多增大，形狀不一，邊緣清晰不整，不凸出皮膚(圖1);青春期前有6個(gè)以上、直徑>5mm的皮膚牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度診斷價(jià)值，全身和腋窩雀斑(圖2)也具有診斷意義;②皮膚神經(jīng)纖維瘤，在兒童期出現(xiàn)并逐漸增多，主要分布于軀干、四肢，多呈粉紅色結(jié)節(jié)狀隆起，有時(shí)帶蒂，數(shù)目不定(圖3)。
2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀約半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要由中樞或周?chē)窠?jīng)腫瘤壓迫引起。NFⅠ型最常見(jiàn)的腫瘤為視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤(圖4)是NFⅡ型的主要特征，其他脊髓和周?chē)窠?jīng)腫瘤也不少見(jiàn)。在兒童患者，還可出現(xiàn)智力低下、注意力缺陷及癲癇發(fā)作等。
3.眼部癥狀裂隙燈下虹膜可見(jiàn)粟粒狀褐色小結(jié)節(jié)，邊界清晰，即虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤，也稱Lisch結(jié)節(jié)，可隨年齡增大逐漸增多，至青春期后所有患者均可見(jiàn)，是NFⅠ型特有表現(xiàn)，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼和視力喪失。
4.其他骨骼系統(tǒng)常見(jiàn)先天性發(fā)育異常，包括先天性骨發(fā)育不全，脊柱側(cè)突、前突和后凸畸形，骨皮質(zhì)變薄，病理性骨折和脛骨假關(guān)節(jié)形成也較常見(jiàn)。腎上腺、肺、消化道及
縱隔等均可發(fā)生腫瘤。
NFⅠ型基因和致病生物學(xué)機(jī)制
NFⅠ型基因定位在17q11.2區(qū)，由外顯子和內(nèi)含子各60個(gè)組成，編碼神經(jīng)纖維瘤素。神經(jīng)纖維瘤素的主要功能區(qū)(20~27號(hào)外顯子編碼)與哺乳動(dòng)物三磷酸鳥(niǎo)苷活性蛋白(GAP)催化區(qū)基因產(chǎn)物有明顯的序列同源性,該區(qū)域稱為NF1GAP相關(guān)區(qū)域(GRD)。
GRD能夠激活體內(nèi)的Ras2GTPase，使ras蛋白的活性三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)結(jié)合
形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的二磷酸鳥(niǎo)苷(GDP)結(jié)合形式而抑制ras循環(huán)的AMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，GRD是Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)功能，是NF1基因抑制腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。同時(shí)，Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還可能另外通過(guò)mTOR通路(參與細(xì)胞分化和增殖，在另一種神經(jīng)皮膚綜合征——結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)病機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位)抑制腫瘤的發(fā)生。
在GRD上游，一個(gè)富半胱氨酸/絲氨酸區(qū)域(CSRD)，可能參與正向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平，以及調(diào)控cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)的信號(hào)通路而參與神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化調(diào)節(jié)，其調(diào)節(jié)和功能異?？赡軐?dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶和智能發(fā)育障礙。
NFⅠ型基因自發(fā)突變率高，有50百分之患者為新突變,是人類基因突變率最高的基因位點(diǎn)之一。但研究未發(fā)現(xiàn)明確的突變熱點(diǎn)，其基因型和表現(xiàn)型也無(wú)明顯聯(lián)系。突變貫穿整個(gè)NF1基因序列，突變包括染色體畸變、堿基置換、插入突變、缺失突變、重復(fù)突變、無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、終止突變、3’端非翻譯區(qū)突變等，突變又以外顯子21～27和11～17相對(duì)集中。
散發(fā)病例中，90百分之新突變發(fā)生在父系起源的染色體上，父源性細(xì)胞多發(fā)生堿基置換突變，母源性細(xì)胞多發(fā)生缺失。
NFⅡ型基因和致病生物學(xué)機(jī)制
NFⅡ基因定位于22q12.2區(qū)，共包含17個(gè)外顯子,其中僅前15個(gè)外顯子有致病性突變，16和17外顯子為可選擇的剪切外顯子?；蚓幋a產(chǎn)物稱為merlin，由FERM區(qū)、α-螺旋區(qū)和C-末端組成，人體內(nèi)merlin包括Ⅰ和Ⅱ型2種亞型，但只有merlinⅠ型具備腫瘤抑制活性。merlin518位絲氨酸去磷酰化后形成閉合活性狀態(tài)，其上游P21活化激酶(PAK)、cAMP依賴性蛋白激酶A和肌球蛋白磷酸酶1蛋白質(zhì)磷酸酶1δ，通過(guò)調(diào)控merlin的磷酸化而共同調(diào)節(jié)merlin的腫瘤抑制活性。
merlin集中位于細(xì)胞膜和細(xì)胞支架表面，可能通過(guò)間接調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白[如CD44、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)等]、細(xì)胞黏附因子(如β連合蛋白、E鈣黏蛋白等)和細(xì)胞骨架(如βⅡ膜收縮蛋白、F-肌動(dòng)蛋白等)或與細(xì)胞質(zhì)蛋白[如磷脂酰肌醇3-激酶(PIKE-L)、真核起始因子3(eiF3c)等]相互作用進(jìn)而調(diào)控下游各種絲裂致癌信號(hào)通路(如PI3K、MAPK)影響細(xì)胞增殖分化。
NFⅡ型突變大致可分生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變兩類，多數(shù)典型NFⅡ型患者是由生殖細(xì)胞NF2基因突變所致。突變包括小片段缺失或插入、等位基因丟失、無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變、剪接突變及嵌合突變等。通常錯(cuò)義突變和大片段的缺失臨床表現(xiàn)輕，而無(wú)義突變或移碼突變等則臨床表現(xiàn)較重。
目前，NF治療僅限于腫瘤手術(shù)治療和對(duì)癥治療，但隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,對(duì)NF的分子發(fā)病機(jī)制、基因研究將會(huì)不斷的深入，從而為遺傳咨詢、產(chǎn)前早期診斷、甚至臨床病因治療提供更大的幫助。
非骨化性纖維瘤是一種由成纖維細(xì)胞增生引起的良性腫瘤，常表現(xiàn)為局部腫塊和疼痛。治療方法包括一般治療、藥物治療和手術(shù)切除。對(duì)于無(wú)癥狀或小腫瘤可定期復(fù)查，藥物治療可緩解疼痛，但需避免長(zhǎng)期大量使用止痛藥。手術(shù)切除適用于病變范圍大且臨床表現(xiàn)明顯的患者，如出現(xiàn)神經(jīng)根受壓需及時(shí)手術(shù)干預(yù)。在日常生活中應(yīng)保持良好生活習(xí)慣，攝入富含維生素的食物，加強(qiáng)體育鍛煉以提高免疫力。
說(shuō)如果發(fā)現(xiàn)乳腺纖維瘤，其直徑超過(guò)2厘米，乳腺纖維瘤在不斷增長(zhǎng)，B超檢查，病理細(xì)針穿刺檢查發(fā)現(xiàn)有可疑腫瘤細(xì)胞就應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，如果乳腺纖維瘤非常小，定期觀察，在觀察過(guò)程中出現(xiàn)生長(zhǎng)，就應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。乳腺出現(xiàn)纖維瘤會(huì)引起來(lái)乳腺有包塊，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)疼痛不適，隨著乳腺纖維瘤的增大，乳腺纖維瘤有可能轉(zhuǎn)化成乳腺癌，乳腺纖維瘤轉(zhuǎn)化乳腺癌的比例是比較小，但是有一部分可以轉(zhuǎn)化成乳腺癌。
肩膀上的牛奶斑可能讓人感到困惑，尤其是當(dāng)懷疑它可能是神經(jīng)纖維瘤時(shí)。然而，這種斑塊也可能是由其他皮膚狀況引起的，比如白癜風(fēng)或花斑癬。要確定其性質(zhì)，了解每種可能情況的特征和處理方法是很重要的。 1、白癜風(fēng)：這種情況是由于黑色素細(xì)胞的破壞或損傷導(dǎo)致的色素脫失。白癜風(fēng)可以出現(xiàn)在身體的任何部位，通常表現(xiàn)為白斑或白發(fā)。如果肩膀上出現(xiàn)類似的白斑，可能是白癜風(fēng)的表現(xiàn)。治療上，醫(yī)生可能會(huì)建議使用糖皮質(zhì)激素藥膏，如鹵米松乳膏或糠酸莫米松乳膏，進(jìn)行局部涂抹以緩解癥狀。 2、花斑癬：這是一種由馬拉色菌引起的淺表真菌感染，表現(xiàn)為大小不一的圓形或橢圓形淡白色斑塊，表面可能有細(xì)薄的鱗屑?；ò甙_常見(jiàn)于頸部、胸側(cè)和腋下，但也可能出現(xiàn)在肩膀上。治療通常包括使用抗真菌藥膏，如硝酸咪康唑或酮康唑乳膏。 3、神經(jīng)纖維瘤：這是一種遺傳性疾病，由基因突變引起，可能導(dǎo)致皮膚上出現(xiàn)牛奶咖啡斑、骨骼畸形和神經(jīng)系統(tǒng)異常。如果肩膀上的斑塊是由神經(jīng)纖維瘤引起的，通常需要通過(guò)手術(shù)切除來(lái)處理，可能還需要放療或化療作為輔助治療。 除了上述情況，肩膀上的斑塊也可能與無(wú)色素痣有關(guān)。鑒于這些可能性，最明智的做法是盡快就醫(yī)，明確診斷，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行針對(duì)性治療。這樣可以確保最合適的治療方案，并減少不必要的擔(dān)憂。記住，及時(shí)的專業(yè)咨詢是解決健康問(wèn)題的關(guān)鍵。
軟骨黏液樣纖維瘤主要通過(guò)手術(shù)治療。軟骨黏液樣纖維瘤是一種罕見(jiàn)的軟骨源性腫瘤，主要由黏液樣軟骨組織形成。主要臨床癥狀為輕度疼痛、腫脹和活動(dòng)受限。一旦軟骨黏液樣纖維瘤的診斷明確，多進(jìn)行腫瘤切除術(shù)。切除范圍應(yīng)包括腫瘤邊緣及周?chē)９恰Ｇ谐笤斐傻墓侨睋p應(yīng)根據(jù)情況采用合適的方法修復(fù)。除很小的軟骨黏液樣纖維瘤外，不宜采用局部刮除術(shù)，因術(shù)后復(fù)發(fā)率高，而且兒童的復(fù)發(fā)率明顯高于成人。護(hù)理：首先注意早期鍛煉和功能鍛煉，防止肌肉萎縮、關(guān)節(jié)僵硬和靜脈血栓形成。保持舒適的心情，避免焦慮、恐懼等不良情緒?；謴?fù)飲食要清淡，避免刺激性食物。
要看病人體質(zhì)、麻醉方式和手術(shù)方式。因?yàn)槊總€(gè)地區(qū)的消費(fèi)水平不一樣，所以醫(yī)院的定價(jià)也有所不同，無(wú)法得到確切的數(shù)額。但是一般情況下，在市級(jí)醫(yī)院，當(dāng)病人體質(zhì)較好，做局麻下的乳腺纖維瘤切除術(shù)，其治療總費(fèi)用在800元以下，如果做靜脈全麻下的乳腺纖維瘤切除術(shù)，其總費(fèi)用在5000元左右，而如果做微創(chuàng)乳腺纖維瘤旋切術(shù)，其費(fèi)用在10000元。在省級(jí)大型醫(yī)院，其總費(fèi)用可能上浮百分之二十，在縣級(jí)醫(yī)院，這個(gè)費(fèi)用可能下浮百分之二十。
輔酶q10乳腺纖維瘤可以吃，并不會(huì)影響到病情，屬于營(yíng)養(yǎng)心肌類藥物，能夠給心臟提供動(dòng)力，抗氧化，有效清除自由基，預(yù)防血管壁的脂質(zhì)過(guò)氧化，還可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。出現(xiàn)乳腺纖維瘤，如果病情不是很?chē)?yán)重，可以選擇觀察保守治療，定期到醫(yī)院進(jìn)行隨訪檢查，如果乳腺纖維瘤增大出現(xiàn)明顯癥狀，最好選擇手術(shù)治療，還要注意乳房部位清潔，保持平穩(wěn)情緒。
腺纖維瘤趨向是指腫瘤趨向于腺纖維瘤，屬于良性的病變。腺纖維瘤趨向是指進(jìn)行病理檢查的一種結(jié)果，提示病變的組織為下纖維瘤屬于良性的病變，一般不會(huì)給身體帶來(lái)嚴(yán)重的損傷，但是得不到及時(shí)有效的治療，也有可能會(huì)出現(xiàn)惡變的情況。因此患者需要定期到醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)的檢查，如果腺纖維瘤的體積持續(xù)增大，需要通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)切除病變組織的方式進(jìn)行治療。平時(shí)也需要學(xué)會(huì)調(diào)整自身的情緒，不要給自己太大的心理負(fù)擔(dān)，以免出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂的情況。
考量術(shù)后徹底恢復(fù)情況不佳，擁有纖維化的狀況，用不著過(guò)度憂心，建議不定期產(chǎn)檢仔細(xì)觀察，術(shù)后徹底恢復(fù)情況有助于醫(yī)生對(duì)于術(shù)后徹底恢復(fù)狀況的理解，具體的治療方案醫(yī)生會(huì)根據(jù)仔細(xì)檢查過(guò)后的數(shù)據(jù)來(lái)實(shí)施驗(yàn)證，必須留意自己的飲食，不要吃辛辣刺激極冷寒涼的食物，增加對(duì)乳腺的刺激，更加有助于術(shù)后徹底恢復(fù)。特別注意少吃熱性食物，像辛辣、油炸、不易消化的食物。
腹壁纖維瘤的病因尚不明確，可能與腹壁損傷、內(nèi)分泌失調(diào)、遺傳因素有關(guān)，臨床上多見(jiàn)于女性，此外，腹部手術(shù)史或腹壁外傷史也可能是誘發(fā)因素之一。腹壁纖維瘤可在醫(yī)生指導(dǎo)下使用舒林酸、伊馬替尼等藥物治療，也可與非甾體抗炎藥聯(lián)合使用，提高免疫功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)，避免病情加重。如果患者病情嚴(yán)重，如腹壁疝、腹壁缺損，可采用腹壁重建術(shù)治療。如果是惡性腹壁纖維瘤，手術(shù)切除后還應(yīng)輔以放療，降低病情復(fù)發(fā)率。腹壁纖維瘤應(yīng)注意營(yíng)養(yǎng)均衡，避免過(guò)度勞累，保證勞逸結(jié)合，保持充足的睡眠，不要熬夜。
腺肌瘤在臨床上會(huì)出現(xiàn)周期性、出現(xiàn)出血的現(xiàn)象，子宮腺肌瘤還會(huì)引起痛經(jīng)，會(huì)伴隨有不孕不育的現(xiàn)象。或者是存在子宮粘膜下，表現(xiàn)出月經(jīng)量過(guò)多，并且還會(huì)出現(xiàn)有陰道分泌物增多的現(xiàn)象。子宮腺肌瘤是沒(méi)有包膜的，切開(kāi)的時(shí)候也不會(huì)像子宮肌瘤那樣有漩渦一樣的組織。
